En 1932, le physicien Ernest Rutherford (1871-1937) découvrit que lorsqu'un proton venant d'un accélérateur de protons rencontre et divise un atome de lithium, une immense quantité d'énergie est relâchée, comme prédit par le principe d'équivalence masse-énergie. Cependant, lui et ses deux confrères Niels Bohr (1885-1962) et Albert Einstein (1879-1955) pensaient que cela prendrait plusieurs décennies avant que quiconque puisse utiliser le pouvoir atomique. La même année, l'un des étudiants de Rutherford, James Chadwick (1891-1974), découvrit le neutron. En 1934, Frédéric (1900-1958) et Irène Joliot-Curie (1897-1956) découvrirent la radioactivité induite en essayant de bombarder différents atomes. Aux États-Unis, la découverte de la fission nucléaire conduisit à la création du premier réacteur, nommé Chicago Pile-1, qui fut terminé en 1946. Sa conception faisait partie de "l'infâme" projet Manhattan, l'effort allié pour créer une bombe atomique pendant la seconde guerre mondiale. Plus tard, des réacteurs plus puissants furent construits, comme le X10 Pile qui fut utilisé pour la production de plutonium pour diverses armes nucléaires. De l'électricité fut produite pour la première fois en 1951, à la station expérimentale EBR-1, dans l'Idaho. En 1953, le président Dwight Eisenhower (1890-1969) fit son discours 'Atoms for peace' aux Nations Unies, encourageant le développement de l'énergie nucléaire 'paisible'. Faisant suite au discours du président, l'Atomic Energy Act' fut voté en 1954.
En 1920, le physicien britannique Francis William Aston (1877-1945) découvrit que l'équivalent en masse de quatre atomes d'hydrogène est plus lourd que la masse d'un atome d'hélium (He-4), ce qui implique qu'une énergie nette peut être libérée en combinant des atomes d'hydrogène pour former de l'hélium. Cette découverte fournit les premiers indices d'un mécanisme par lequel les étoiles produisent de l'énergie. Tout au long des années 1920, Arthur Stanley Eddington (1882-1944) devint l'un des principaux partisans de la réaction en chaîne proton-proton (réaction PP) en tant que système primaire du Soleil.
Un accélérateur de particules construit par John Cockcroft (1897-1967) et Ernest Walton (1903-1995) au laboratoire Cavendish d'Ernest Rutherford à l'université de Cambridge commença à être utilisé pour les expériences. En 1932, Walton créa la première fusion nucléaire artificielle en utilisant les protons de l'accélérateur pour diviser du lithium en hélium-4. L'accélérateur fut ensuite utilisé pour envoyer des deutérons sur différentes cibles.
Le 2 décembre 1942, la première réaction nucléaire en chaîne auto-entretenue par l'homme fut initiée dans le réacteur Chicago Pile-1, au cours d'une expérience menée par Enrico Fermi (1901-1954). Le développement secret du réacteur fut la première grande réalisation technique du projet Manhattan, l'effort des Alliés pour créer des armes nucléaires pendant la Seconde Guerre mondiale. Développé par le laboratoire métallurgique de l'université de Chicago, le réacteur CP-1 fut construit sous les tribunes de l'un des stades de football de la ville. Bien que les responsables civils et militaires du projet aient des doutes quant à la possibilité d'un emballement désastreux de la réaction, ils firent confiance aux calculs de sécurité de Fermi et décidèrent qu'ils pouvaient réaliser l'expérience dans une zone densément peuplée. Fermi décrit plus tard le réacteur comme "un grossier amas de briques noires et de bois".
Le 12 décembre 1942, la puissance du CP-1 fut portée à 200 W, soit assez pour alimenter une ampoule électrique. En l'absence de tout type de protection, le niveau de radiations présentait un risque pour quiconque se trouvant à proximité, et les essais furent poursuivis à 0,5 W. L'exploitation prit fin le 28 février 1943, et le réacteur fut démantelé et déplacé sur le site A de la forêt d'Argonne, aujourd'hui connu sous le nom de Red Gate Woods. Les matériaux d'origine y furent utilisés pour construire le Chicago Pile-2 (CP-2).